Gastrointestinal Hormonlar
Mukozada sinir hücreleri ve salgı hücreleri tarafından salgılanan biyolojik aktif polipeptidler parakrin tarzda etkili olup, aynı zamanda dolaşıma da katılırlar. Bu maddelerle ilgili deneyler ve bu maddelerin radioimmunoassay yöntemlerle kandaki yoğunluklarının ölçülmesi sonucunda gastrointestinal hormonların gastrointestinal salgılama ve motilitenin düzenlenmesinde rol oynadıkları saptanmıştır. Bu hormonlar büyük dozlarda kullanıldıklarında etkileri üst üste çakışmakta ise de görüldüğü kadarıyla ayrı fizyolojik etkilere sahiptirler. Yapı ve fonksiyonlarının benzerliği açısından hormonlar 2 grupta ele alınmaktadır. Gastrin grubu asıl elemanları 1- gastrin, 2- kolesisitokinin (CCK), sekretin grubu asıl elemanları ise 1- sekretin, 2- glukagon, 3- glisentin (GLI), 4- VIP ve 5- gastrik inhibitör polipeptiddir (GIP) .
GASTRİN
Gastrin mide mukozasının antral bölgesindeki bezlerin lateral duvarlarında bulunan ve G hücreleri olarak adlandırılan hücreler tarafından üretilir. G hücreleri, birçok gastrin granülü içeren geniş tabanları ve mukozal yüzeye ulaşan dar tepeleri ile şekil olarak koniye benzerler. Mikrovilluslar apikal uçtan lümene taşar. Mide içeriğindeki değişikliklere karşı verilen gastrin yanıtlarına aracılık eden reseptörler mikrovilluslar üzerinde bulunmaktadır. Gastrointestinal yolda mide ince barsak ve kolon mukozasında 15 tipten fazla hormon salgılayan enteroendokrin hücrelerin olduğu saptanmıştır. G hücrelerinin hormon salgılayan diğer hücrelerle benzer yapıları vardır. Gastrin üreten ikinci tip hücreler olan TG hücreleri mide ve ince barsağın tamamında bulunur. Bu hücreler G34 ve gastrinin C-ucu tetrapeptidini içerirler fakat G17'den yoksundurlar.
Gastrin fötal hayatta pankreas adacıklarında da bulunur. Gastrinoma'lar olarak adlandırılan gastrin salgılayan tümörler pankreas içinde oluşur, ancak sağlıklı erişkinlerde pankreasta gastrinin bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Bunlara ek olarak gastrin, hipofiz bezinin ön ve arka loblarında, hipotalamusta, medulla oblongatada, vagus ve siyatik sinirlerde de bulunmaktadır.
Gastrin hem makroheterojenite hem de mikroheterojenite gösteren çok sayıda polipeptid hormonların tipik bir örneğidir. Makroheterojenite dokularda ve vücut sıvılarında farklı uzunluklarda peptid zincirlerinin oluşumunu tanımlarken, mikroheterojenite ise tek bir amino asit derivasyonuna bağlı olan moleküler yapıdaki değişiklikleri tanımlar. Preprogastrin farklı büyüklükteki parçalara bölünerek işlenir. Gastrinin 3 temel formu 34, 17 ve 14 amino asit kalıtı içerir. Hepsi aynı C-ucu konfigürasyonuna sahiptir. Bu formlar aynı zamanda sırasıyla G34, G17 ve G14 gastrinler olarak da bilinir. Diğer bir form C-ucu tetrapeptiddir, bir de N-uçta uzamış büyük bir formu vardır ve bu da 45'den fazla amino asit kalıtı içerir. Türevlerin başka bir formu da, C-ucunda altıncı amino asit olan tirozinin sülfatlanmasıdır. Kanda ve dokularda hemen hemen eşit miktarlarda sülfatlanmamış ve sülfatlanmış formlar vardır ve bunlar eşit derecede etkindir.
Bu belirgin heterojenitenin fizyolojik önemi nedir? Değişik formların etkinliklerinde bazı farklılıklar vardır ve bu formlar değişik dokularda farklı oranlarda bulunmaktadır. Bu da göstermektedir ki farklı formlar farklı etkinlikler için oluşturulmuştur. Bununla birlikte günümüzde şöyle bir sonuca varılabilir: G17 mide asit sekresyonunu sağlaması nedeni ile temel bir formdur ve C-ucu tetrapeptid gastrinin bütün etkinliklerine sahiptir fakat gücü G17'ninkinin sadece % 10'u kadardır.
G14 ve G17 dolaşımda 2-3 dakikalık yarı ömre sahip iken G34'ün yarı ömrü 15 dakikadır. Gastrinler esas olarak böbrek ve ince barsaklarda inaktive edilirler.
Yüksek dozlarda gastrinin çeşitli etkileri vardır. Ancak temel fizyolojik etkileri mide asiti ile pepsinin salgılanması ve mide, ince ve kalın barsak duvarlarının mukozasının büyümesini uyarmaktır (trofik etki). Mide motilitesinin uyarılması da olasılıkla fizyolojik bir etkidir. Gastrin aynı zamanda gastroözofageal sfinkterin de kasılmasına neden olmaktadır, fakat bu etkinin fizyolojik önemi kesin değildir. Gastrin protein bakımından zengin yemekten sonra insülin salgılanmasını uyarır ancak karbonhidrat bakımından zengin yemekten sonra dolaşımdaki endojen gastrin düzeyi insülin salgılanmasını artıracak düzeye ulaşamaz. Gastrinin hipofiz bezi, beyin ve periferik sinirlerdeki fonksiyonları bilinmemektedir.
Gastrin salgılanması; mide içeriği, vagus sinirinin deşarj hızı ve kanda taşınan faktörler tarafından etkilenmektedir. Atropin insanlarda test yemeğine verilen gastrin yanıtını inhibe etmez, çünkü G hücrelerini innerve eden postgangliyonik vagal liflerden transmitter olarak asetilkolinden ziyade gastrin serbestleyici polipeptid (GRP) salgılanır. Midede protein yıkım ürünlerinin; özellikle amino asitlerin varlığı, G hücrelerini doğrudan etkileyerek gastrin salgılanmasını artırır. Fenilalanin ve triptofan özellikle etkilidir.
Antrumdaki asit, gastrin sekresyonunu inhibe eder. Asitin etkisi gastrin sekresyonunu düzenleyen negatif feedback döngüsünün temelini oluşturur. Hormonun artan sekresyonu asit sekresyonunu artırır bu da daha sonra feedback yoluyla gastrin sekresyonunu inhibe eder.
Gastrinin duodenal ülser fizyopatolojisindeki rolü daha sonra tartışılacaktır. Midedeki asit salgılayan hücrelerin haraplanmasıyla ortaya çıkan pernisiyöz anemi gibi durumlarda gastrin sekresyonu kronik olarak artar.
KOLESİSTOKİNİN-PANKREOZİMİN
Daha önceleri kolesistokinin olarak adlandırılan hormonun safra kesesinin kasılmasına neden olduğu, pankreozimin adı verilen bir diğer hormonunda enzimce zengin pankreas sıvısının sekresyonunu artırdığı düşünülüyordu. Günümüzde ise ince barsağın üst bölgelerinde mukoza içindeki hücrelerin salgıladığı tek bir hormonun her iki aktiviteyi birden yapabildiği kesin olarak bilinmektedir ve bundan dolayı da bu hormona kolesistokinin-pankreozimin adı verilmektedir. Bu hormon aynı zamanda CCK-PZ veya çoğunlukla CCK olarak da adlandırılmaktadır.
Gastrin gibi CCK de hem makroheterojenite hem de mikrohetorojenite gösterir. Pre-pro-CCK birçok parçaya bölünerek işleme alınır. Büyük CCK 58 amino asit kalıtı içerir (CCK 58). Buna ek olarak 39 amino asit (CCK 39), 33 amino asit (CCK 33) içeren CCK peptidleri ve 12 veya biraz daha fazla amino asit (CCK 12) ya da 8 amino asit (CCK
içeren çeşitli formları vardır. Bütün bu formlar gastrinde olduğu gibi C-ucunda aynı 5 amino asit kalıtına sahiptirler. C ucu tetrapeptid (CCK 4) dokularda da bulunur. C-ucu amidlenmiştir ve C-ucundaki yedinci amino asit olan tirozin sülfatlanmıştır. Gastrinden farklı olarak CCK'in sülfatlanmamış formu dokularda bulunmaz. Bununla beraber CCK'daki amino asitlerin türevleştiği bilinmektedir. Kolesistokininin dolaşımdaki yarı ömrü 5 dakikadır fakat metabolizması hakkında çok az şey bilinmektedir.
Kolesistokinin barsağın üst kısmındaki endokrin hücrelerden olan I hücreleri tarafından salgılanır, buna ek olarak distal ileum ve kolondaki sinirlerde, beyindeki nöronlarda, özellikle serebral kortekste ve vücudun birçok bölgesindeki sinirlerde de bulunmaktadır. Duodenum ve jejunumdan salgılanan CCK'in çoğu CCK 8 ve CCK 12'dir. Enterik ve pankreatik sinirler esas olarak CCK 4 içerirler. Beyinde CCK 58 ve CCK 8 bulunur.
Kolesistokinin safra kesesinin kasılmasına ve enzimce zengin pankreatik sıvının salgılanmasına neden olmasının yanı sıra alkali pankreatik sıvının salgılanmasını sağlayan sekretinin etkinliğini de artırır. Kolesistokinin aynı zamanda midenin boşalmasını inhibe eder, pankreas üzerine trofik etkide bulunur, enterokinaz salgılanmasını ve incebarsak ile kolonun motilitesini artırır. Sekretin ile birlikte pilor sfinkterinin kontraksiyonunu sağlayarak duodenum içeriğinin mideye reflüsünü (geri tepmesini) önlediğine dair bulgular vardır. Gastrin ve CCK, glukagon salgısını uyarır ve her iki gastrointestinal hormonun sekresyonu, protein ağırlıklı yemek tarafından artırıldığından bunlardan biri veya ikisi birden glukagon salgılanmasını uyaran "barsak faktörü" olabilir.
Kolesistokinin salgılanması intestinal mukozanın sindirim ürünlerinden özellikle peptidler ve amino asitlerle temasında ve duodenumda 10'dan fazla karbon atomu içeren yağ asitlerinin bulunması durumunda artar. Kolesistokinin salgılanmasına yanıt olarak duodenuma giren safra ve pankreatik sıvılar daha fazla protein ve yağın sindirilmesine neden olurlar; bu sindirim ürünleri ise daha fazla CCK sekresyonunu uyarır. Yani; bu hormonun salgılanmasının kontrolünde bir çeşit pozitif feedback etkili olmaktadır. Bu pozitif feedback sindirim ürünleri gastrointestinal yolun daha aşağı kesimlerine ilerlediğinde sona ermektedir.
SEKRETİN
Sekretin fizyoloji tarihinde önemli bir yere sahiptir. 1902 yılında, Bayliss ve Starling ilk olarak pankreatik salgılama üzerine; duodenumun uyarıcı etkisinin kanla taşınan bir faktöre bağlı olduğunu göstermiştir. Onların araştırması sekretinin belirlenmesine neden olmuştur. Bayliss ve Starling aynı zamanda vücutta bulunan hücreler tarafından birçok kimyasal ajanın salgılanıyor olabileceğini ve bunların dolaşıma katılarak belirli mesafelerdeki organları etkileyebileceği görüşünü ortaya attılar. Starling bu "kimyasal haberciler"i kategorize etmek için ilk kez "hormon" terimini kullandı. Bu varsayımın kanıtı da modern endokrinolojidir.
Sekretin ince barsağın üst kısmının mukoza bezlerinde derin olarak lokalize olmuş S hücrelerinden sekrete edilir. Sekretinin yapısı CCK ve gastrininkinden farklı, fakat glukagon, GLI,VIP ve GIP'inkine benzerdir. Sekretinin sadece bir formu izole edilebilmiştir ve bugüne kadar test edilen molekül parçacıklarının inaktif olduğu bulunmuştur. Yarı ömrü yaklaşık 5 dakikadır, ancak metabolizması hakkında bilinenler çok azdır. Sekretin pankreasın duktal hücrelerinden ve safra yollarından bikarbonat salgılanmasını artırır. Böylece sulu ve alkali bir pankreatik sıvının salgılanmasına neden olur. Sekretinin pankreas duktal hücrelerine etkisi cAMP aracılığı ile olur. Sekretin aynı zamanda pankreastan sindirim enzimlerinin salınmasına neden olan CCK'in bu etkisini artırır. Mide asiti salgılanmasını azaltır ve pilor sfinkterinin kasılmasına neden olabilir.
Sekretin salgılanması protein sindirim ürünlerinin artması ve ince barsağın üst kısım mukozasının asitle karşılaşması durumlarında artar. Sekretinin asit tarafından serbestlenmesi negatif feedback kontrol için bir örnektir; sekretin alkali pankreatik sıvının duodenuma akmasına, mideden gelen asidin nötralizasyonuna ve sonuçta da hormonun daha fazla sekresyonunun durdurulmasına neden olur.
GASTRİK İNHİBİTÖR PEPTİD (GIP)
GIP 43 amino asit kalıtı içerir. Duodenum ve jejunum mukozasındaki K hücreleri tarafından üretilir. Salgılanması duodenumdaki glükoz ve yağ tarafından uyarılır. GIP mide sekresyonunu ve motiliteyi inhibe eder. İnsülin sekresyonunu ise stimüle eder. Gastrin, CCK, sekretin ve glukagon da bu etkiye sahiptirler. Gastrointestinal yolun fizyolojik - hücre-stimülan hormonu GIP'tir. Bundan dolayı GIP bazen "glükoz-bağımlı insülinotrofik polipeptid" olarak da adlandırılır.
VAZOAKTİF İNTESTİNAL POLİPEPTİD (VIP)
VIP 28 amino asit kalıtı içerir. Gastrointestinal yoldaki sinirlerde bulunur. VIP aynı zamanda kanda da bulunur ve kandaki yarı ömrü 2 dakikadır. VIP barsakta özellikle elektrolitlerin salgılanmasını ve buna bağlı olarak suyun salgılanmasını uyarır. Diğer etkileri arasında; Sfinkterler de dahil olmak üzere intestinal düz kasların gevşemesi, periferik kan damarlarının dilatasyonu ve midede asit salgılanmasının inhibisyonu sayılabilir. Beyinde ve birçok otonomik sinirde de VIP vardır. Buralarda çoğunlukla asetilkolin ile aynı nöronlarda bulunur ve asetilkolinin tükrük bezlerindeki etkisini kuvvetlendirir. Fakat VIP ve asetilkolin gastrointestinal yolun diğer bölgelerini innerve eden nöronlarda bir arada bulunmazlar. VIP salgılayan tümörler "VIP'omalar" şiddetli diyaresi olan hastalarda tanımlanmıştır. GIP ve VIP'in gastrik asit sekresyonunu ve motiliteyi inhibe ettiği varsayılan enterogastron hormonu ile olan ilgisi bilinmemektedir.
DİĞER GASTROİNTESTİNAL HORMONLAR
Motilin 22 amino asit kalıtı içeren bir polipeptiddir ve duodenal mukozadaki hücrelerden salgılanır. Bu hücrelerden bir kısmı enterokromaffin hücrelerdir (EC hücreler) ve motilin bu hücrelerde serotonin ile birlikte bulunur. Diğerleri M hücreleri olarak adlandırılır. Fakat antijenleri barsağın lenfoid dokularına aktaran hücrelere de M hücreleri denildiğinden bu terminoloji karışıklığa yol açmaktadır. Motilin barsak düz kaslarının kontraksiyonuna neden olur ve sindirim arası motiliteyi düzenleyerek barsağı bir sonraki yemeğe hazırlar.
Nörotensin 13 amino asitli bir polipeptiddir ve ileum mukozasında çok sayıda ki hücre tarafından üretilir. Salgılanması yağ asitleri tarafından stimüle edilir. Nörotensin gastrointestinal motiliteyi inhibe eder ve ileal kan akımını artırır.
P maddesi gastrointestinal yoldaki endokrin hücrelerde bulunur, fakat dolaşıma katıldığı kanıtlanamamıştır. İnce barsağın motilitesini artırır.
GRP, 27 amino asit içerir, G hücrelerinde sonlanan vagal sinir uçlarında bulunur ve gastrin sekresyonunda vagal yoldan sağlanan artışta nörotransmitter olarak görev alır.
Somatositatin, pankreas adacıklarındaki D hücrelerinden ve gastrointestinal mukozadaki benzer D hücrelerinden dolaşıma salgılanır. Büyüme hormonu inhibitörü olarak bilinen somatostatin dokularda; somatostatin 14 ve somatostatin 28 olmak üzere iki formda bulunur. Somatostatin; gastrin, VIP, GIP, sekretin ve motilin sekresyonunu inhibe eder. Diğer birçok gastrointestinal hormonlar gibi somatostatin de mide lümenine kan dolaşımına girenden daha büyük miktarlarda salgılanır. Salgılanması lümendeki asit tarafından uyarılır ve mide sıvısı yoluyla asit tarafından uyarılan gastrin salgısının inhibisyonunu gerçekleştirmek için "parakrin" tarzda etki eder. Somatostatin, aynı zamanda pankreatik ekzokrin salgısını; mide asit salgısı ve motilitesini; safra kesesi kasılmasını; glükoz, amino asitler ve trigliserid emilimini inhibe eder.
Glukagon pankreas adacıklarında ki A hücrelerine ek olarak mide ve duodenum mukozasındaki A hücrelerinden de salgılanır. Sindirim kanalına ait glukagon, pankreatektomiden sonra görülen hiperglisemiden kısmen sorumludur.
Serotonin sinir uçlarında olduğu gibi endokrin enteromaffin hücrelerinde de bulunur ve salgılanır. Bundan dolayı gastrointestinal yolda hem hormon hem de nörotransmitter olarak rol oynar. Enkefalinler de gastrointestinal hormonlar olabilir. P maddesi, somatostatin, enkafalinler, CCK ve nörotensin gastrointestinal yoldaki bez hücreleri veya sinir liflerinde bulunabilir. Bütün bu maddeler gastrin ve glukagon ile beraber beyinde de bulunur. Bir opioid peptid olan dinorfin; arka hipofiz ve duodenumda bulunur. İdrardan izole edilen "ürogastron" adlı maddenin, ülser tedavisinde etkili olduğu bulunmuştur ve bugün bu madde epidermal büyüme faktörü olarak bilinmektedir.[1]
Kaynaklar
[1] Prof. Dr. Sena Erdal, "Sindirim Sistemi Fizyolojisi", (ders notu), Cumhuriyet üniversitesi Tıp Fakültesi, Mart, 2007.
Mukozada sinir hücreleri ve salgı hücreleri tarafından salgılanan biyolojik aktif polipeptidler parakrin tarzda etkili olup, aynı zamanda dolaşıma da katılırlar. Bu maddelerle ilgili deneyler ve bu maddelerin radioimmunoassay yöntemlerle kandaki yoğunluklarının ölçülmesi sonucunda gastrointestinal hormonların gastrointestinal salgılama ve motilitenin düzenlenmesinde rol oynadıkları saptanmıştır. Bu hormonlar büyük dozlarda kullanıldıklarında etkileri üst üste çakışmakta ise de görüldüğü kadarıyla ayrı fizyolojik etkilere sahiptirler. Yapı ve fonksiyonlarının benzerliği açısından hormonlar 2 grupta ele alınmaktadır. Gastrin grubu asıl elemanları 1- gastrin, 2- kolesisitokinin (CCK), sekretin grubu asıl elemanları ise 1- sekretin, 2- glukagon, 3- glisentin (GLI), 4- VIP ve 5- gastrik inhibitör polipeptiddir (GIP) .
GASTRİN
Gastrin mide mukozasının antral bölgesindeki bezlerin lateral duvarlarında bulunan ve G hücreleri olarak adlandırılan hücreler tarafından üretilir. G hücreleri, birçok gastrin granülü içeren geniş tabanları ve mukozal yüzeye ulaşan dar tepeleri ile şekil olarak koniye benzerler. Mikrovilluslar apikal uçtan lümene taşar. Mide içeriğindeki değişikliklere karşı verilen gastrin yanıtlarına aracılık eden reseptörler mikrovilluslar üzerinde bulunmaktadır. Gastrointestinal yolda mide ince barsak ve kolon mukozasında 15 tipten fazla hormon salgılayan enteroendokrin hücrelerin olduğu saptanmıştır. G hücrelerinin hormon salgılayan diğer hücrelerle benzer yapıları vardır. Gastrin üreten ikinci tip hücreler olan TG hücreleri mide ve ince barsağın tamamında bulunur. Bu hücreler G34 ve gastrinin C-ucu tetrapeptidini içerirler fakat G17'den yoksundurlar.
Gastrin fötal hayatta pankreas adacıklarında da bulunur. Gastrinoma'lar olarak adlandırılan gastrin salgılayan tümörler pankreas içinde oluşur, ancak sağlıklı erişkinlerde pankreasta gastrinin bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Bunlara ek olarak gastrin, hipofiz bezinin ön ve arka loblarında, hipotalamusta, medulla oblongatada, vagus ve siyatik sinirlerde de bulunmaktadır.
Gastrin hem makroheterojenite hem de mikroheterojenite gösteren çok sayıda polipeptid hormonların tipik bir örneğidir. Makroheterojenite dokularda ve vücut sıvılarında farklı uzunluklarda peptid zincirlerinin oluşumunu tanımlarken, mikroheterojenite ise tek bir amino asit derivasyonuna bağlı olan moleküler yapıdaki değişiklikleri tanımlar. Preprogastrin farklı büyüklükteki parçalara bölünerek işlenir. Gastrinin 3 temel formu 34, 17 ve 14 amino asit kalıtı içerir. Hepsi aynı C-ucu konfigürasyonuna sahiptir. Bu formlar aynı zamanda sırasıyla G34, G17 ve G14 gastrinler olarak da bilinir. Diğer bir form C-ucu tetrapeptiddir, bir de N-uçta uzamış büyük bir formu vardır ve bu da 45'den fazla amino asit kalıtı içerir. Türevlerin başka bir formu da, C-ucunda altıncı amino asit olan tirozinin sülfatlanmasıdır. Kanda ve dokularda hemen hemen eşit miktarlarda sülfatlanmamış ve sülfatlanmış formlar vardır ve bunlar eşit derecede etkindir.
Bu belirgin heterojenitenin fizyolojik önemi nedir? Değişik formların etkinliklerinde bazı farklılıklar vardır ve bu formlar değişik dokularda farklı oranlarda bulunmaktadır. Bu da göstermektedir ki farklı formlar farklı etkinlikler için oluşturulmuştur. Bununla birlikte günümüzde şöyle bir sonuca varılabilir: G17 mide asit sekresyonunu sağlaması nedeni ile temel bir formdur ve C-ucu tetrapeptid gastrinin bütün etkinliklerine sahiptir fakat gücü G17'ninkinin sadece % 10'u kadardır.
G14 ve G17 dolaşımda 2-3 dakikalık yarı ömre sahip iken G34'ün yarı ömrü 15 dakikadır. Gastrinler esas olarak böbrek ve ince barsaklarda inaktive edilirler.
Yüksek dozlarda gastrinin çeşitli etkileri vardır. Ancak temel fizyolojik etkileri mide asiti ile pepsinin salgılanması ve mide, ince ve kalın barsak duvarlarının mukozasının büyümesini uyarmaktır (trofik etki). Mide motilitesinin uyarılması da olasılıkla fizyolojik bir etkidir. Gastrin aynı zamanda gastroözofageal sfinkterin de kasılmasına neden olmaktadır, fakat bu etkinin fizyolojik önemi kesin değildir. Gastrin protein bakımından zengin yemekten sonra insülin salgılanmasını uyarır ancak karbonhidrat bakımından zengin yemekten sonra dolaşımdaki endojen gastrin düzeyi insülin salgılanmasını artıracak düzeye ulaşamaz. Gastrinin hipofiz bezi, beyin ve periferik sinirlerdeki fonksiyonları bilinmemektedir.
Gastrin salgılanması; mide içeriği, vagus sinirinin deşarj hızı ve kanda taşınan faktörler tarafından etkilenmektedir. Atropin insanlarda test yemeğine verilen gastrin yanıtını inhibe etmez, çünkü G hücrelerini innerve eden postgangliyonik vagal liflerden transmitter olarak asetilkolinden ziyade gastrin serbestleyici polipeptid (GRP) salgılanır. Midede protein yıkım ürünlerinin; özellikle amino asitlerin varlığı, G hücrelerini doğrudan etkileyerek gastrin salgılanmasını artırır. Fenilalanin ve triptofan özellikle etkilidir.
Antrumdaki asit, gastrin sekresyonunu inhibe eder. Asitin etkisi gastrin sekresyonunu düzenleyen negatif feedback döngüsünün temelini oluşturur. Hormonun artan sekresyonu asit sekresyonunu artırır bu da daha sonra feedback yoluyla gastrin sekresyonunu inhibe eder.
Gastrinin duodenal ülser fizyopatolojisindeki rolü daha sonra tartışılacaktır. Midedeki asit salgılayan hücrelerin haraplanmasıyla ortaya çıkan pernisiyöz anemi gibi durumlarda gastrin sekresyonu kronik olarak artar.
KOLESİSTOKİNİN-PANKREOZİMİN
Daha önceleri kolesistokinin olarak adlandırılan hormonun safra kesesinin kasılmasına neden olduğu, pankreozimin adı verilen bir diğer hormonunda enzimce zengin pankreas sıvısının sekresyonunu artırdığı düşünülüyordu. Günümüzde ise ince barsağın üst bölgelerinde mukoza içindeki hücrelerin salgıladığı tek bir hormonun her iki aktiviteyi birden yapabildiği kesin olarak bilinmektedir ve bundan dolayı da bu hormona kolesistokinin-pankreozimin adı verilmektedir. Bu hormon aynı zamanda CCK-PZ veya çoğunlukla CCK olarak da adlandırılmaktadır.
Gastrin gibi CCK de hem makroheterojenite hem de mikrohetorojenite gösterir. Pre-pro-CCK birçok parçaya bölünerek işleme alınır. Büyük CCK 58 amino asit kalıtı içerir (CCK 58). Buna ek olarak 39 amino asit (CCK 39), 33 amino asit (CCK 33) içeren CCK peptidleri ve 12 veya biraz daha fazla amino asit (CCK 12) ya da 8 amino asit (CCK
içeren çeşitli formları vardır. Bütün bu formlar gastrinde olduğu gibi C-ucunda aynı 5 amino asit kalıtına sahiptirler. C ucu tetrapeptid (CCK 4) dokularda da bulunur. C-ucu amidlenmiştir ve C-ucundaki yedinci amino asit olan tirozin sülfatlanmıştır. Gastrinden farklı olarak CCK'in sülfatlanmamış formu dokularda bulunmaz. Bununla beraber CCK'daki amino asitlerin türevleştiği bilinmektedir. Kolesistokininin dolaşımdaki yarı ömrü 5 dakikadır fakat metabolizması hakkında çok az şey bilinmektedir.Kolesistokinin barsağın üst kısmındaki endokrin hücrelerden olan I hücreleri tarafından salgılanır, buna ek olarak distal ileum ve kolondaki sinirlerde, beyindeki nöronlarda, özellikle serebral kortekste ve vücudun birçok bölgesindeki sinirlerde de bulunmaktadır. Duodenum ve jejunumdan salgılanan CCK'in çoğu CCK 8 ve CCK 12'dir. Enterik ve pankreatik sinirler esas olarak CCK 4 içerirler. Beyinde CCK 58 ve CCK 8 bulunur.
Kolesistokinin safra kesesinin kasılmasına ve enzimce zengin pankreatik sıvının salgılanmasına neden olmasının yanı sıra alkali pankreatik sıvının salgılanmasını sağlayan sekretinin etkinliğini de artırır. Kolesistokinin aynı zamanda midenin boşalmasını inhibe eder, pankreas üzerine trofik etkide bulunur, enterokinaz salgılanmasını ve incebarsak ile kolonun motilitesini artırır. Sekretin ile birlikte pilor sfinkterinin kontraksiyonunu sağlayarak duodenum içeriğinin mideye reflüsünü (geri tepmesini) önlediğine dair bulgular vardır. Gastrin ve CCK, glukagon salgısını uyarır ve her iki gastrointestinal hormonun sekresyonu, protein ağırlıklı yemek tarafından artırıldığından bunlardan biri veya ikisi birden glukagon salgılanmasını uyaran "barsak faktörü" olabilir.
Kolesistokinin salgılanması intestinal mukozanın sindirim ürünlerinden özellikle peptidler ve amino asitlerle temasında ve duodenumda 10'dan fazla karbon atomu içeren yağ asitlerinin bulunması durumunda artar. Kolesistokinin salgılanmasına yanıt olarak duodenuma giren safra ve pankreatik sıvılar daha fazla protein ve yağın sindirilmesine neden olurlar; bu sindirim ürünleri ise daha fazla CCK sekresyonunu uyarır. Yani; bu hormonun salgılanmasının kontrolünde bir çeşit pozitif feedback etkili olmaktadır. Bu pozitif feedback sindirim ürünleri gastrointestinal yolun daha aşağı kesimlerine ilerlediğinde sona ermektedir.
SEKRETİN
Sekretin fizyoloji tarihinde önemli bir yere sahiptir. 1902 yılında, Bayliss ve Starling ilk olarak pankreatik salgılama üzerine; duodenumun uyarıcı etkisinin kanla taşınan bir faktöre bağlı olduğunu göstermiştir. Onların araştırması sekretinin belirlenmesine neden olmuştur. Bayliss ve Starling aynı zamanda vücutta bulunan hücreler tarafından birçok kimyasal ajanın salgılanıyor olabileceğini ve bunların dolaşıma katılarak belirli mesafelerdeki organları etkileyebileceği görüşünü ortaya attılar. Starling bu "kimyasal haberciler"i kategorize etmek için ilk kez "hormon" terimini kullandı. Bu varsayımın kanıtı da modern endokrinolojidir.
Sekretin ince barsağın üst kısmının mukoza bezlerinde derin olarak lokalize olmuş S hücrelerinden sekrete edilir. Sekretinin yapısı CCK ve gastrininkinden farklı, fakat glukagon, GLI,VIP ve GIP'inkine benzerdir. Sekretinin sadece bir formu izole edilebilmiştir ve bugüne kadar test edilen molekül parçacıklarının inaktif olduğu bulunmuştur. Yarı ömrü yaklaşık 5 dakikadır, ancak metabolizması hakkında bilinenler çok azdır. Sekretin pankreasın duktal hücrelerinden ve safra yollarından bikarbonat salgılanmasını artırır. Böylece sulu ve alkali bir pankreatik sıvının salgılanmasına neden olur. Sekretinin pankreas duktal hücrelerine etkisi cAMP aracılığı ile olur. Sekretin aynı zamanda pankreastan sindirim enzimlerinin salınmasına neden olan CCK'in bu etkisini artırır. Mide asiti salgılanmasını azaltır ve pilor sfinkterinin kasılmasına neden olabilir.
Sekretin salgılanması protein sindirim ürünlerinin artması ve ince barsağın üst kısım mukozasının asitle karşılaşması durumlarında artar. Sekretinin asit tarafından serbestlenmesi negatif feedback kontrol için bir örnektir; sekretin alkali pankreatik sıvının duodenuma akmasına, mideden gelen asidin nötralizasyonuna ve sonuçta da hormonun daha fazla sekresyonunun durdurulmasına neden olur.
GASTRİK İNHİBİTÖR PEPTİD (GIP)
GIP 43 amino asit kalıtı içerir. Duodenum ve jejunum mukozasındaki K hücreleri tarafından üretilir. Salgılanması duodenumdaki glükoz ve yağ tarafından uyarılır. GIP mide sekresyonunu ve motiliteyi inhibe eder. İnsülin sekresyonunu ise stimüle eder. Gastrin, CCK, sekretin ve glukagon da bu etkiye sahiptirler. Gastrointestinal yolun fizyolojik - hücre-stimülan hormonu GIP'tir. Bundan dolayı GIP bazen "glükoz-bağımlı insülinotrofik polipeptid" olarak da adlandırılır.
VAZOAKTİF İNTESTİNAL POLİPEPTİD (VIP)
VIP 28 amino asit kalıtı içerir. Gastrointestinal yoldaki sinirlerde bulunur. VIP aynı zamanda kanda da bulunur ve kandaki yarı ömrü 2 dakikadır. VIP barsakta özellikle elektrolitlerin salgılanmasını ve buna bağlı olarak suyun salgılanmasını uyarır. Diğer etkileri arasında; Sfinkterler de dahil olmak üzere intestinal düz kasların gevşemesi, periferik kan damarlarının dilatasyonu ve midede asit salgılanmasının inhibisyonu sayılabilir. Beyinde ve birçok otonomik sinirde de VIP vardır. Buralarda çoğunlukla asetilkolin ile aynı nöronlarda bulunur ve asetilkolinin tükrük bezlerindeki etkisini kuvvetlendirir. Fakat VIP ve asetilkolin gastrointestinal yolun diğer bölgelerini innerve eden nöronlarda bir arada bulunmazlar. VIP salgılayan tümörler "VIP'omalar" şiddetli diyaresi olan hastalarda tanımlanmıştır. GIP ve VIP'in gastrik asit sekresyonunu ve motiliteyi inhibe ettiği varsayılan enterogastron hormonu ile olan ilgisi bilinmemektedir.
DİĞER GASTROİNTESTİNAL HORMONLAR
Motilin 22 amino asit kalıtı içeren bir polipeptiddir ve duodenal mukozadaki hücrelerden salgılanır. Bu hücrelerden bir kısmı enterokromaffin hücrelerdir (EC hücreler) ve motilin bu hücrelerde serotonin ile birlikte bulunur. Diğerleri M hücreleri olarak adlandırılır. Fakat antijenleri barsağın lenfoid dokularına aktaran hücrelere de M hücreleri denildiğinden bu terminoloji karışıklığa yol açmaktadır. Motilin barsak düz kaslarının kontraksiyonuna neden olur ve sindirim arası motiliteyi düzenleyerek barsağı bir sonraki yemeğe hazırlar.
Nörotensin 13 amino asitli bir polipeptiddir ve ileum mukozasında çok sayıda ki hücre tarafından üretilir. Salgılanması yağ asitleri tarafından stimüle edilir. Nörotensin gastrointestinal motiliteyi inhibe eder ve ileal kan akımını artırır.
P maddesi gastrointestinal yoldaki endokrin hücrelerde bulunur, fakat dolaşıma katıldığı kanıtlanamamıştır. İnce barsağın motilitesini artırır.
GRP, 27 amino asit içerir, G hücrelerinde sonlanan vagal sinir uçlarında bulunur ve gastrin sekresyonunda vagal yoldan sağlanan artışta nörotransmitter olarak görev alır.
Somatositatin, pankreas adacıklarındaki D hücrelerinden ve gastrointestinal mukozadaki benzer D hücrelerinden dolaşıma salgılanır. Büyüme hormonu inhibitörü olarak bilinen somatostatin dokularda; somatostatin 14 ve somatostatin 28 olmak üzere iki formda bulunur. Somatostatin; gastrin, VIP, GIP, sekretin ve motilin sekresyonunu inhibe eder. Diğer birçok gastrointestinal hormonlar gibi somatostatin de mide lümenine kan dolaşımına girenden daha büyük miktarlarda salgılanır. Salgılanması lümendeki asit tarafından uyarılır ve mide sıvısı yoluyla asit tarafından uyarılan gastrin salgısının inhibisyonunu gerçekleştirmek için "parakrin" tarzda etki eder. Somatostatin, aynı zamanda pankreatik ekzokrin salgısını; mide asit salgısı ve motilitesini; safra kesesi kasılmasını; glükoz, amino asitler ve trigliserid emilimini inhibe eder.
Glukagon pankreas adacıklarında ki A hücrelerine ek olarak mide ve duodenum mukozasındaki A hücrelerinden de salgılanır. Sindirim kanalına ait glukagon, pankreatektomiden sonra görülen hiperglisemiden kısmen sorumludur.
Serotonin sinir uçlarında olduğu gibi endokrin enteromaffin hücrelerinde de bulunur ve salgılanır. Bundan dolayı gastrointestinal yolda hem hormon hem de nörotransmitter olarak rol oynar. Enkefalinler de gastrointestinal hormonlar olabilir. P maddesi, somatostatin, enkafalinler, CCK ve nörotensin gastrointestinal yoldaki bez hücreleri veya sinir liflerinde bulunabilir. Bütün bu maddeler gastrin ve glukagon ile beraber beyinde de bulunur. Bir opioid peptid olan dinorfin; arka hipofiz ve duodenumda bulunur. İdrardan izole edilen "ürogastron" adlı maddenin, ülser tedavisinde etkili olduğu bulunmuştur ve bugün bu madde epidermal büyüme faktörü olarak bilinmektedir.[1]
Kaynaklar
[1] Prof. Dr. Sena Erdal, "Sindirim Sistemi Fizyolojisi", (ders notu), Cumhuriyet üniversitesi Tıp Fakültesi, Mart, 2007.
Site Kurucusu
0Awesome Comments!